A expansão repetida do hexanucleotídeo (GGGCC) na região não codificadora de C9ORF72 é a principal causa genética da esclerose lateral amiotrófica-demência frontotemporal (ALS-FTD). O ganho de função tóxica, via RNA ou proteínas, ou a perda de função por haploinsuficiência, são prováveis mecanismos de progressão da doença. Códigos de repetição GGGGCC expandidos para proteínas de repetição de dipeptídeos (DPR) que formam inclusões no cérebro. Entre todos os dipeptídeos, os agregados formados pela sequência PolyGA são os mais tóxicos. Neste trabalho, a inibição da agregação de DPRs PoLiGA usando aptâmeros foi explorada como uma estratégia terapêutica para retardar a progressão da doença. Aptâmeros de RNA específicos do alvo e de alta afinidade foram selecionados contra o monomérico (GA) ₃₀. Aptâmeros selecionados mostraram inibição significativa da agregação de (GA) ₃₀ in vitro. Observe que as sequências inibitórias de RNA formam estruturas secundárias típicas que faltavam em uma sequência não inibitória. Alguns dos aptâmeros de RNA mostraram maior solubilização de DPRs formados por (GA) ₃₀ e (GA) ₆₀ em um modelo de célula neuronal de ALS-FTD. A diminuição da agregação foi acompanhada por menor estresse oxidativo e melhor sobrevivência celular. É importante ressaltar que o nível de expressão de um dos marcadores da autofagia foi significativamente aumentado na presença de aptâmeros, explicando a menor agregação observada nessas células. Assim, os aptâmeros podem ser desenvolvidos como potenciais agentes terapêuticos no C9 ALS-FTD.

Palavras-chave: Autofagia; C9ORF72; proteínas de repetição de dipeptídeos; agregação de proteínas; tradução de RNA.