A mucopolissacaridose tipo IVA (MPS IVA) é causada pela deficiência da N-acetil-galactosamina-6-sulfato sulfatase (GALNS), levando ao acúmulo de sulfato de queratana e condroitina-6-sulfato e desenvolvimento de displasia esquelética grave. A terapia de reposição enzimática e o transplante de células-tronco hematopoéticas são opções de tratamento atuais, mas têm impacto limitado nas lesões ósseas. Neste estudo, investigamos vetores do vírus adeno-associado (AAV) 8 ou AAV9 com globulina ligadora de tiroxina específica do fígado ou promotor específico do fígado - uma modificação de HaAt (LSPX), tandem fígado-músculo (LMTP), tandem fígado-osso (LBTP) e potenciador precoce de citomegalovírus/β-galinha onipresente promotores de actina (CAG) em camundongos MPS IVA para comparar a eficácia terapêutica em marcadores bioquímicos e patologia óssea. Todos os vetores forneceram níveis próximos ou suprafisiológicos da atividade da enzima GALNS no plasma. As atividades enzimáticas também foram detectadas em vários tecidos, incluindo ossos. AAV9Co-CAG, AAV9Co-LMTP e AAV9Co-LBTP apresentaram maiores atividades enzimáticas no fígado; no entanto, AAV8Co-LMTP e AAV9Co-LMTP têm maiores atividades na maioria dos outros tecidos. Todos os vetores normalizaram os níveis de sulfato de queratana no plasma, fígado e osso. As análises patológicas mostraram a redução ou ausência completa de células vacuoladas no músculo cardíaco e nas válvulas em todos os camundongos tratados, enquanto o vetor AAV9Co-LMTP foi o que mais melhorou a patologia óssea. No geral, todos os vetores estudados indicaram uma melhora substancial nos parâmetros bioquímicos e na patologia, e o vetor AAV9Co-LMTP demonstrou a melhor eficácia terapêutica combinada.
Palavras-chave: AAV; AAV8; AAV9; CAG; ERT; GAG; GALNS; HSCT; LBTP; LMTP; MPS IVA; TBG; vírus adeno-associado; potencializador precoce do citomegalovírus/promotor da β-actina de frango; terapia gênica de reposição enzimática; terapia; glicosaminoglicano; transplante de células de tronco hematopoéticas; promotor tandem fígado-osso; promotor tandem fígado-músculo; mucopolissacaridose tipo IVA; displasia esquelética; promotores em tandem; promotor de globulina ligadora de tiroxina.
