A fibrose cardíaca excessiva e não controlada após o infarto do miocárdio (IM) é o principal contribuinte para a mortalidade por insuficiência cardíaca. A terapia com macrófagos receptores de antígeno químico (CAR-MΦ) é muito promissora na fibrose cardíaca, no entanto, as células apoptóticas avassaladoras após o MI resultam em uma eferocitose sobrecarregada em CAR-MΦ, o que compromete sua potência antifibrótica. Este trabalho aqui relata uma legumina projetada in situ (Lgmn) para elevar a degradação da carga do fagolisossomo para promover a eferocitose de Car-Mφs, restaurando sua capacidade antifibrótica. Especificamente, com as nanopartículas lipídicas personalizadas internas direcionadas a macrófagos, este trabalho primeiro cria um CAR-Mφs específico para fibrose aumentada por eferocitose, introduzindo mRNAs duplos que codificam Lgmn, uma protease de cisteína endolisossômica, junto com uma proteína de ativação antifibroblástica (FAP) CAR, respectivamente. Esses dados demonstram que esses CAR-Mφs exibiram uma capacidade fagocítica significativamente aumentada, bem como uma melhor eferocitose e uma capacidade antifibrótica aprimorada. O tratamento com o CAR-MΦS reprogramado in situ em camundongos MI obviamente reduziu o tamanho do infarto e mitigou a fibrose cardíaca, levando a uma restauração significativa da função cardíaca. Em suma, essas descobertas estabelecem que a promoção da eferocitose por meio da engenharia de Lgmn efetivamente aliviou a eferocitose sobrecarregada de Car-Mφs e aumentou a eficácia do tratamento da fibrose cardíaca com ampla aplicação em outras doenças fibróticas.

Palavras-chave: fibrose cardíaca; receptor de antígeno químico macrofago; eferocitose; nanopartículas lipídicas; infarto do miocárdio.