Introdução: A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença heterogênica com prognóstico diferente. Os mecanismos subjacentes permanecem desconhecidos, resultando em estratificação de risco e estratégias terapêuticas limitadas. Este estudo teve como objetivo elucidar os subtipos moleculares de HCM por meio de análise proteogenômica integrada e explorar estratégias terapêuticas específicas do subtipo.

Métodos: Conduzimos uma análise proteogenômica integrada de 132 pacientes com CMH usando amostras do miocárdio, incorporando sequenciamento de exoma completo, sequenciamento de RNA e proteômica. O agrupamento não supervisionado foi usado para identificar subtipos de HCM, que foram validados em tecidos cardíacos e cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos de 2 subconjuntos independentes de HCM. Assinaturas e vias específicas de subtipos foram exploradas, e sua ligação causal com a patologia da CMH foi estabelecida por evidências genéticas. Um subtipo específico de fármaco foi testado usando predição de fármaco in silico, seguida por avaliações do efeito terapêutico in vitro e in vivo.

Resultados: A análise multiômica integrada identificou 2 subtipos moleculares baseados em proteoma, graves e leves. Identificamos 550 proteínas de assinatura do subtipo e a análise de enriquecimento baseada nas quais revelou que a redução no metabolismo dos ácidos graxos e nas vias de fosforilação oxidativa em HCM versus controles saudáveis foi predominantemente impulsionada pelo subtipo grave, com características clínicas mais graves e pior prognóstico em comparação com o subtipo leve. A validação em coortes independentes confirmou a robustez dos subtipos proteômicos e sua associação com a gravidade clínica. Além disso, proteínas-chave na oxidação de ácidos graxos e na fosforilação oxidativa exibiram diferenças de expressão consistentes entre controles saudáveis e 2 subtipos de HCM. Além disso, evidências genéticas estabeleceram um nexo causal entre a redução da oxidação de ácidos graxos e a patologia do CMH. A baicalina, identificada como facilitadora da oxidação de ácidos graxos, melhorou os fenótipos metabólicos e hipertróficos em cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos e camundongos myh6^r404q/+.

Conclusões: Nossa análise demonstra a heterogeneidade metabólica da CMH e permite o desenvolvimento de estratificação de risco e estratégias terapêuticas para subtipos específicos.

Registro: URL: https://www.clinicaltrials.gov; Identificador exclusivo: NCT03076580.

Palavras-chave: baicalina; ácido graxo; insuficiência cardíaca; fenótipo; proteogenômica.

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Proteogenômica da cardiomiopatia hipertrófica revela terapia específica para subtipos

Proteogenômica da cardiomiopatia hipertrófica revela terapia específica para subtipos

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