No dia a dia, ferro e folato costumam ser investigados quando a anemia já está instalada. Essa lógica, entretanto, pode atrasar o reconhecimento de deficiências que começam antes mesmo da queda da hemoglobina ou da macrocitose. Fadiga persistente, intolerância ao exercício, queda de desempenho cognitivo, alterações de humor, síndrome das pernas inquietas, queda de cabelo, sintomas mucocutâneos e riscos gestacionais podem fazer parte de um espectro de deficiência ainda silencioso do ponto de vista hematológico.^1-4

A deficiência de ferro pode ocorrer com ou sem anemia. Isso significa que o paciente pode apresentar estoques insuficientes de ferro para demandas celulares e teciduais mesmo mantendo hemoglobina dentro dos valores de referência. Este dado é relevante porque a deficiência de ferro sem anemia é descrita na literatura como pelo menos duas vezes mais prevalente que a anemia ferropriva, o que amplia o número de pacientes potencialmente assintomáticos, mas ainda fora do radar diagnóstico tradicional.^3,5

O mesmo raciocínio é válido para o folato. Embora sua deficiência seja classicamente associada à anemia megaloblástica, a literatura científica descreve manifestações neuropsiquiátricas responsivas ao folato sem anemia ou macrocitose em cerca de 25% dos pacientes. Ou seja, a ausência de alteração hematológica não exclui impacto funcional, principalmente em tecidos de alta demanda metabólica ou rápida renovação celular, como o sistema nervoso central, mucosas e tecidos embriofetais.⁴

Na consulta, o primeiro passo é reconhecer que sintomas inespecíficos podem ser biologicamente coerentes com a deficiência. Fadiga, irritabilidade, dificuldade de concentração, queda de cabelo, piora de performance física, síndrome das pernas inquietas e sintomas de humor não devem ser automaticamente atribuídos apenas a estresse, sono inadequado, depressão ou envelhecimento. Em pacientes com fatores de risco, esses achados podem justificar uma investigação laboratorial focada.^1,3,4,6

Relevância clínica do ferro

O ferro é um micronutriente central na fisiologia energética celular, atuando não apenas na síntese de hemoglobina e mioglobina, mas também como cofator essencial de enzimas envolvidas na cadeia respiratória mitocondrial e na fosforilação oxidativa. Sua participação em complexos ferro-enxofre e citocromos é determinante para a geração eficiente de ATP, especialmente em tecidos de alta demanda energética. Assim, a musculatura esquelética e os cardiomiócitos são particularmente dependentes da disponibilidade adequada de ferro para manter a função contrátil e o metabolismo aeróbico. Em situações de deficiência, mesmo antes do desenvolvimento de anemia, há comprometimento da bioenergética celular, o que se traduz clinicamente em fadiga, redução da capacidade funcional e intolerância ao exercício, frequentemente desproporcionais aos parâmetros hematológicos.^3,7

Essa lógica também ajuda a interpretar sintomas neuropsiquiátricos. A deficiência de ferro pode repercutir sobre o sistema nervoso central, com alterações de concentração, irritabilidade, ansiedade, humor e desempenho cognitivo. Um estudo descreve uma melhora de desfechos como ansiedade, fadiga, bem-estar físico, inteligência cognitiva e memória de curto prazo após suplementação de ferro, sustentando a ideia de que o benefício clínico não se limita à correção da hemoglobina.⁸

Na síndrome das pernas inquietas, o ferro ganha importância como marcador funcional para o raciocínio clínico. Em mulheres menstruadas sem anemia, níveis de ferritina abaixo de 50 µg/L foram associados à síndrome, indicando que sintomas neurossensoriais podem surgir em fases iniciais da deficiência. Em um coorte de indivíduos com síndrome das pernas inquietas sem anemia, 42,3% apresentavam deficiência de ferro, com associação a sintomas mais intensos, cansaço e sonolência diurna.^6,9

A pele, os cabelos e as unhas também podem sinalizar deficiência. O ferro participa de processos de síntese de colágeno, função celular e manutenção da matriz extracelular. Por isso, queda de cabelo recente, glossite, fissuras labiais e coiloníquia podem compor o quadro, especialmente quando há ferritina baixa. Nesses casos, a investigação do status de ferro deve ser vista como parte da avaliação clínica, e não apenas como etapa posterior à confirmação de anemia.^1,6,10

A deficiência de ferro na insuficiência cardíaca deve ser interpretada à luz do seu papel central na bioenergética e na homeostase sistêmica, uma vez que o ferro é essencial para a função mitocondrial, o metabolismo do miocárdio e a utilização de oxigênio em tecidos de alta demanda energética. Em um contexto de inflamação crônica característico da insuficiência cardíaca, há aumento de hepcidina, o que reduz a absorção intestinal de ferro e sua mobilização a partir de estoques, levando à deficiência funcional mesmo na ausência de depleção absoluta. Essa limitação compromete a fosforilação oxidativa e a produção de ATP no músculo cardíaco e esquelético, contribuindo para redução da capacidade funcional, piora de sintomas e menor tolerância ao esforço, independentemente da presença de anemia. Além disso, a deficiência de ferro está associada à maior gravidade da doença e piores desfechos clínicos, incluindo maior risco de hospitalização, refletindo não apenas um marcador, mas um componente fisiopatológico ativo da progressão da insuficiência cardíaca. Nesse cenário, a identificação precoce da deficiência de ferro torna-se um elemento relevante na estratificação do paciente, permitindo uma abordagem mais direcionada quanto à necessidade e à via de reposição, de acordo com as alterações metabólicas e inflamatórias predominantes.¹¹

Além das manifestações relacionadas à fadiga, cognição, desempenho físico e função cardiovascular, o status de ferro também pode repercutir sobre a resposta imunológica. Há evidências em anemia ferropriva de alterações em componentes da imunidade humoral e inata, incluindo marcadores inflamatórios, atividade fagocítica e função de neutrófilos.¹²

O papel do folato

O folato participa do metabolismo de um carbono, da síntese de purinas e pirimidinas e de reações de metilação. Essa base bioquímica explica por que sua deficiência pode se manifestar antes ou além da anemia. Tecidos de alta renovação celular e sistemas dependentes de metilação, como sistema nervoso e desenvolvimento embriofetal, podem ser afetados de forma clinicamente relevante.^2,4

No sistema nervoso, a deficiência de folato está associada a alterações cognitivas, com impacto sobre atenção, memória episódica e visuoespacial e raciocínio abstrato. A literatura também descreve associação com depressão, pior resposta à terapia antidepressiva padrão em alguns pacientes e possível melhora de humor e função cognitiva com reposição. Esse conjunto sustenta uma abordagem clínica em que o folato deve ser lembrado na avaliação de queixas neuropsiquiátricas, especialmente quando há fatores de risco nutricionais, gestacionais ou de má absorção.⁴

Na gestação, o raciocínio deve ser diferente. Não se trata apenas de corrigir deficiência, mas de antecipar risco. O fechamento do tubo neural ocorre precocemente, muitas vezes antes do reconhecimento da gestação. Por isso, recomendações de suplementação indicam 400 µg/dia de ácido fólico para mulheres em idade reprodutiva, iniciando pelo menos um mês antes da concepção e mantendo até o final da gestação Em pacientes de alto risco, como histórico prévio de defeitos do tubo neural, recomenda-se 4mg/dia, iniciando 30 dias antes da concepção.¹³

Como transformar evidência em decisão clínica

A decisão de suplementar ferro e folato, além de outros nutrientes como colina e DHA, não deve partir apenas da presença de uma doença já estabelecida, mas da leitura integrada entre sintomas, fatores de risco, exames laboratoriais e momento da jornada do paciente. A Linha Neutrofer®, da EMS, permite ao médico individualizar o cuidado conforme a necessidade clínica identificada: reposição isolada de ferro ou suporte nutricional materno-fetal durante a pré-concepção, gestação e lactação.^14-16

● Neutrofer® pode ser considerado quando há deficiência de ferro e anemia ferropriva confirmadas e o objetivo é repor isoladamente esse mineral, especialmente em pacientes com sintomas compatíveis, como fadiga, intolerância ao exercício, queda de desempenho, síndrome das pernas inquietas ou manifestações dermatológicas. Sua formulação em glicinato férrico está indicada para o tratamento da anemia por deficiência de ferro e oferece diferentes apresentações, permitindo adequação conforme a extensão da deficiência, idade e perfil do paciente.¹⁴

● Neutrofer® Folato D quando a necessidade clínica envolve suporte combinado de ferro e L-metilfolato, sobretudo no planejamento gestacional. Nesse caso, o ferro se relaciona à reposição hematínica, enquanto o L-metilfolato participa da síntese de DNA, do metabolismo de carbono, das reações de metilação e da formação do tubo neural. Sua formulação contém L-metilfolato de cálcio, bisglicinato ferroso, vitamina D3 e vitamina E.¹⁵

● Neutrofer® Colina DHA opção indicada na, gestação e lactação quando o objetivo é ampliar o cuidado nutricional materno-fetal para além da suplementação de ferro.. Sua formulação combina colina, ômega 3/DHA, vitamina D e L-metilfolato e mais 17 micronutrientes com foco no desenvolvimento fetal e na saúde materna. Colina e DHA se destacam pelo papel no desenvolvimento neurológico, formação de membranas celulares, neurotransmissão, neuroplasticidade e saúde cognitiva do bebê.¹⁶

Linha Neutrofer® acompanha a jornada do paciente

Ao considerar perfis clínicos distintos, a Linha Neutrofer® reforça o compromisso da EMS com soluções que acompanham diferentes necessidades ao longo da jornada do paciente, da reposição de ferro ao suporte combinado com L-metilfolato, colina, DHA e outros nutrientes essenciais. Conheça as opções da Linha Neutrofer® e avalie, a partir do perfil clínico, dos exames laboratoriais, dos fatores de risco e do momento de vida de cada paciente, qual formulação pode apoiar uma conduta mais individualizada e alinhada às necessidades do cuidado.

Conteúdo destinado exclusivamente a profissionais de saúde habilitados. Proibida a reprodução e distribuição a público leigo. As informações não substituem a avaliação clínica individual nem a bula aprovada pela Anvisa.

Referências:

1. Auerbach M, DeLoughery TG, Tirnauer JS. Iron Deficiency in Adults: A Review. JAMA. 2025 May 27;333(20):1813-1823. doi: 10.1001/jama.2025.0452. PMID: 40159291.

2. Baddam S, Khan KM, Jialal I. Folic Acid Deficiency. [Updated 2025 Jun 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan-. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535377/

3. Al-Naseem A, Sallam A, Choudhury S, Thachil J. Iron deficiency without anaemia: a diagnosis that matters. Clin Med (Lond). 2021 Mar;21(2):107-113. doi: 10.7861/clinmed.2020-0582. PMID: 33762368; PMCID: PMC8002799.

4. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet Neurol. 2006 Nov;5(11):949-60. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70598-1. PMID: 17052662.

5. Voelker R. What Is Iron Deficiency? JAMA. 2025;334(21):1960. doi:10.1001/jama.2025.12429

6. Beatrix J, Piales C, Berland P, Marchiset E, Gerbaud L, Ruivard M. Non-anemic iron deficiency: correlations between symptoms and iron status parameters. Eur J Clin Nutr. 2022 Jun;76(6):835-840. doi: 10.1038/s41430-021-01047-5. Epub 2021 Nov 22. PMID: 34811510.

7. Yokoi K, Konomi A. Iron deficiency without anaemia is a potential cause of fatigue: meta-analyses of randomised controlled trials and cross-sectional studies. Br J Nutr. 2017 May;117(10):1422-1431. doi: 10.1017/S0007114517001349. Epub 2017 Jun 19. PMID: 28625177.

8. Fiani D, Chahine S, Zaboube M, Solmi M, Powers JM, Calarge C. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: A meta-analysis and systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2025 Nov;178:106372. doi: 10.1016/j.neubiorev.2025.106372. Epub 2025 Sep 11. PMID: 40945632.

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10. Wright JA, Richards T, Srai SK. The role of iron in the skin and cutaneous wound healing. Front Pharmacol. 2014 Jul 10;5:156. doi: 10.3389/fphar.2014.00156. PMID: 25071575; PMCID: PMC4091310.

11. Savarese G, von Haehling S, Butler J, Cleland JGF, Ponikowski P, Anker SD. Iron deficiency and cardiovascular disease. Eur Heart J. 2023 Jan 1;44(1):14-27. doi: 10.1093/eurheartj/ehac569. Erratum in: Eur Heart J. 2023 May 7;44(18):1607. doi: 10.1093/eurheartj/ehad043. PMID: 36282723; PMCID: PMC9805408.

12. Hassan TH, Badr MA, Karam NA, Zkaria M, El Saadany HF, Abdel Rahman DM, Shahbah DA, Al Morshedy SM, Fathy M, Esh AMH, Selim AM. Impact of iron deficiency anemia on the function of the immune system in children. Medicine (Baltimore). 2016 Nov;95(47):e5395. doi: 10.1097/MD.0000000000005395. PMID: 27893677; PMCID: PMC5134870.

13. Practice Bulletin No. 187: Neural Tube Defects. Obstet Gynecol. 2017 Dec;130(6):e279-e290. doi: 10.1097/AOG.0000000000002412. PMID: 29189693.

14. EMS Sigma Pharma Ltda. Neutrofer® (glicinato férrico): bula do medicamento. Hortolândia: EMS Sigma Pharma Ltda.; 2014.

15. EMS S/A. Neutrofer® Folato D: suplemento alimentar em comprimidos revestidos. Material de embalagem. Hortolândia: EMS S/A; 2024.

16. Sindusfarma. EMS lança suplemento alimentar com colina e DHA para apoiar saúde cognitiva infantil [Internet]. São Paulo: Sindusfarma; 2024 Dec 3 [citado 2026 Abr 29]. Disponível em: https://sindusfarma.org.br/noticias/empresas-foco/exibir/24310-ems-lanca-suplemento-alimentar-com-colina-e-dha-para-apoiar-saude-cognitiva-infantil

Deficiências silenciosas na prática clínica: ferro e folato além da anemia

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