A segmentação do promotor de oncogenes G-quadruplexes (G4s) é uma estratégia terapêutica convincente contra doenças malignas humanas. No entanto, o progresso clínico tem sido prejudicado pela falta de ligantes direcionados ao G4 potentes e estruturalmente diversos. Aqui, usando o próximo promotor KRAS paralelo G4 (KRAS-G4) como um sistema modelo, examinamos uma biblioteca interna de produtos naturais e identificamos a desidroevodiamina (DEE) como um novo estabilizador G4. Embora o DEE tenha mostrado apenas uma atividade anticâncer modesta, as análises estruturais determinaram seu modo de conexão predominante ao KRAS-G4. Aproveitando esses insights estruturais, projetamos e sintetizamos racionalmente 15 análogos do DEE. Entre eles, o composto 7i emergiu como o principal candidato, demonstrando uma afinidade de ligação 9 vezes maior e uma melhora de até 20 vezes na atividade antiproliferativa em relação ao DEE. Determinamos ainda a estrutura de RMN de alta resolução do complexo KRAS-G4-7i, descobrindo um modo distinto de ligação dupla, apresentando extensas interações de empilhamento π -π com tetrades G externas e ligações específicas de hidrogênio nas regiões do sulco. A análise funcional mostrou que o 7i suprimiu efetivamente a transcrição de vários oncogenes contendo G4, induziu a formação de G4 em todo o genoma e desencadeou danos ao DNA em células de câncer colorretal. Além disso, o 7i inibiu significativamente o crescimento de organoides tumorais colorretais derivados do paciente. No geral, nossas descobertas estabelecem uma estrutura estrutural para o projeto racional de ligantes paralelos direcionados ao G4 e enfatizam uma estratégia terapêutica alternativa baseada em G4 para cânceres causados por KRAS.

Palavras-chave: G-quadruplex; KRAS; estrutura de RMN; terapia do câncer; desidroevodiamina.

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Projeto baseado na estrutura de diferentes estabilizadores paralelos G-Quadruplex para terapia de câncer conduzida por KRAS

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