A iniciação eficiente de precursores de células B é uma etapa limitante da taxa na indução de anticorpos amplamente neutralizantes do ápice V2 (bnAbs) ^1,2. Aqui, descrevemos um novo ambiente de HIV-1 direcionado à linha germinativa (CAP256.OPT4) que aumenta a eficiência da iniciação do precursor BNab do ápice V2 em 30-400 vezes em comparação com os Envs de HIV-1 do tipo selvagem e induz - em > 90% dos macacos - uma amplitude de neutralização que inclui vírus contendo N130. Usando três plataformas de entrega diferentes - replicando persistentemente vírus da imunodeficiência humana símia (ShiVs), nanopartículas de proteína e mRNA - mostramos a iniciação do bnAb logo 4 semanas após a infecção ou imunização e a amplitude de neutralização no plasma em 12 semanas. Em 14 macacos infectados pelo SHIV, a amplitude de neutralização chegou a 90% em um painel de 21 vírus com potência de até 1:20.000 (diluição inibitória de 50%, ID₅₀). Os bnAbs monoclonais isolados desses animais eram igualmente amplos e potentes, com estruturas crio-EM representando três linhagens distintas revelando a ligação canônica de HCDR3 em forma de agulha. A coevolução e as análises estruturais do Env-Ab identificaram cinco principais resíduos e características do circuito sob seleção positiva e temporariamente associados à amplitude de neutralização. É importante ressaltar que os imunógenos prime-boost projetados para capturar essas características induziram uma ampla e poderosa neutralização de vírus globalmente diversos, incluindo aqueles que contêm glicano N130. Além disso, os rhesus bnAbs não estavam restritos aos alelos da cadeia pesada IGHD3-15*01. Esses resultados expandem a utilidade do modelo rhesus para o projeto de vacinas contra o HIV-1 e fornecem um plano molecular para induzir bnAbs do ápice V2 em rhesus e humanos.

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A estimulação aprimorada de células B induz anticorpos do ápice do HIV-1 amplamente neutralizantes

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