A via cGAS-Sting1 é essencial para a imunidade inata, enquanto suas funções além da ativação imune surgiram como um tópico chave de pesquisa. Estudos recentes revelaram os papéis não canônicos dessa via na autofagia. No entanto, se ele participa do controle de qualidade das organelas por meio de processos seletivos de autofagia, como a mitofagia, permanece amplamente inexplorado. Em nosso estudo, identificamos a via cGAS-STING1 como um regulador essencial para a quantidade de mitofagia dependente de PINK1-PRKN. Demonstramos que, após o dano mitocondrial, o STING1 é recrutado para as mitocôndrias danificadas em um processo que requer a degradação mediada por PINK1 e VCP/P97 das proteínas da membrana mitocondrial externa. STING1 nas mitocôndrias danificadas então ativa o TBK1, que fosforila o receptor de mitofagia OPTN em Ser177, aumentando seu recrutamento para mitocôndrias danificadas e conduzindo uma mitofagia eficiente. A interrupção do eixo STING1-TBK1-OPTN prejudica a mitofagia e muda a resposta celular da mitofagia pró-sobrevivência para a apoptose. Nossas descobertas, portanto, revelam uma função não canônica e pró-sobrevivência da via cGAS-STING1 na mitofagia, estendendo seu papel além da imunidade inata para a regulação da autofagia seletiva e das decisões sobre o destino celular. Abreviações: BaFA1: bafilomicina A1; cGAS: sintase GMP‑AMP cíclica; ER: retículo endoplasmático; GABARAP: proteína associada ao receptor GABA tipo A; MAP1LC3/LC 3:1 cadeia leve 3 associada a microtúbulos; MQC: controle de qualidade mitocondrial; mtDNA: DNA mitocondrial; NAT C: N-acetilcisteína; Nec-1: Necrostatina-1; OMM: membrana mitocondrial externa; OPTN: optineurina; PINK1: quinase 1 induzida por PTEN; PRKN: proteína ligase ubiquitina parkin RBR E3; RIPK1: serina/treonina quinase que 1 interage com o receptor; ROS: reine de atividades oxigênio; STING 1: estimulador da resposta ao interferon interator cGAMP 1; TBK1: quinase 1 de ligação ao TANK; TFEB: fator de transcrição EB; VCP/p97: proteína contendo valosina; Z-VAD-FMK: benziloxicarbono (Cbz) -L-valala-Asp (Ome) -fluorometilcetona.

Palavras-chave: Morte celular; OPTN; mitofagia dependente de PINK1-PRKN; via cGAS-STING1; imunidade inata; controle de qualidade mitocondrial.

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STING1 detecta danos mitocondriais para promover a mitofagia

STING1 detecta danos mitocondriais para promover a mitofagia

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