Ainda é difícil projetar inibidores peptidomiméticos da protease principal SARS-CoV-2 (M^pro) refratários às múltiplas deficiências de Paxlovid (nirmatrelvir potenciado com ritonavir), pertencentes principalmente à resistência medicamentosa conferida pelas mutações E166X às limitações cinéticas ao nirmatrelvir. Identificamos por meio de triagem virtual uma porção P1 de iso-quinolina no lugar da γ-lactama tradicional e projetamos inibidores contendo iso-quinolina com alta afinidade para M^Pro e seus mutantes E166X resistentes ao nirmatrelvir.