ZFTA-RELA é a alteração genética mais recorrente observada no ependimoma supratentorial pediátrico (EPN) e é suficiente para iniciar tumores em mice¹. Apesar de seu potencial oncogênico, o ZFTA-RELA (ZR) é observado quase exclusivamente na EPN infantil, com tumores localizados distintamente no cérebro supratentorial do sistema nervoso central¹. Propusemos que módulos específicos de cromatina acessíveis durante o desenvolvimento do cérebro renderizariam programas de linhagem celular distintos com risco direto de transformação por ZR. Para testar essa hipótese, realizamos um ensaio combinado de núcleo único para sequenciamento de cromatina e RNA acessível por transposase (SNMultiome) do prosencéfalo de camundongo em desenvolvimento em comparação com camundongo conduzido por Zr e EPN humano. Demonstramos que programas específicos de linhagem de desenvolvimento presentes em células progenitoras transitórias e regulados por fatores de transcrição da família PLAG/L estavam em risco de transformação neoplásica. A ligação dessa rede de cromatina por ZR ou outros motivos da família PLAG/L direcionados às oncoproteínas de fusão levou à acessibilidade persistente da cromatina em loci oncogênicos e expressão oncogênica. A análise cruzada de espécies de ZR EPN de camundongo e humano revelou uma heterogeneidade significativa do tipo celular, indicando diferenciação neurogênica e gliogênica incompleta, com uma pequena porcentagem de células cíclicas semelhantes a progenitoras ou semelhantes à glia radial que estabeleceram uma suposta hierarquia de células tumorais. Estudos de rastreamento de linhagem in vivo identificaram clones neoplásicos que dominaram agressivamente o crescimento tumoral e estabeleceram toda a hierarquia celular do EPN. Essas descobertas identificam estados epigenômicos de desenvolvimento que são críticos para a transformação impulsionada por oncoproteínas de fusão e mostram como esses estados continuam a moldar a progressão do tumor.

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Os clones dominantes aproveitam os estados epigenômicos de desenvolvimento para impulsionar o ependimoma

Os clones dominantes aproveitam os estados epigenômicos de desenvolvimento para impulsionar o ependimoma

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