A asma grave é uma doença heterogênea. Os mecanismos que impulsionam a patologia das vias aéreas quando a atividade das citocinas do tipo 2 (T2) é suprimida permanecem pouco compreendidos. Este estudo teve como objetivo fornecer informações identificando as vias moleculares das vias aéreas da asma grave alta e baixa com biomarcadores T2. Analisamos dados clínicos e transcriptômicos de biópsias e escovas brônquicas na coorte multicêntrica de asma grave do Programa de Estratificação da Asma Refratária do Reino Unido (18 biomarcadores T2 resistentes a corticosteroides altos [T2-altos], 23 biomarcadores T2 intermediários [T2-intermediários], 11 biomarcadores T2 baixos [T2-baixos]) mais de 20 controles saudáveis pré e pós-tratamento com altas doses de corticosteróides inalatórios (ICS). Muitos genes desregulados na asma versus saúde foram concordantemente desregulados em indivíduos saudáveis que receberam ICS. A asma grave como um todo, independente da confusão pelo ICS, foi caracterizada pela regulação positiva de mucinas, CEACAM5, genes típicos T2 (POSTN, CLCA1, CCL26), genes de mastócitos epiteliais e CPA4. A asma grave com alto T2 demonstra genes dependentes de T2 regulados positivamente, genes da barreira epitelial e da queratina, respostas imunes adaptativas e comprometimento da função ciliar. A asma com baixo nível de T2 mostrou genes associados a Th1 e IL-17 regulados positivamente (IDO1, CXCL10, GBP1, LAG3), sinalização de interferon-γ, vias neuroimunes, genes relacionados ao músculo liso das vias aéreas e enriquecimento de neutrófilos. A asma intermediária em T2 exibiu um perfil molecular misto que compartilha características dos endótipos T2 alto e T2 baixo, com expressão seletiva dos genes de defesa do patógeno e de resposta antiviral. Os resultados foram validados usando dados de broncoscopia do Consórcio U-BIOPRED. Este estudo define os endotipos moleculares das vias aéreas da asma grave associados aos fenótipos altos e baixos do biomarcador T2, independentemente dos efeitos dos corticosteróides. Essas descobertas oferecem insights sobre o manejo da asma grave e o desenvolvimento de terapias biológicas específicas.

Palavras-chave: resistência aos corticosteróides ; mecanismos; remodelação; asma grave; transcriptoma.

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O transcriptoma das vias aéreas no biomarcador de citocinas tipo 2 - asma grave alta e baixa

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