Introdução: Os macrófagos são atores-chave na patologia da aterosclerose. Eles desencadeiam respostas imunes por meio de seus receptores de superfície celular. No entanto, como os macrófagos regulam esses receptores em resposta a estímulos pró-inflamatórios não é completamente compreendido. O tráfego de membrana endocítica envolvendo a internalização do receptor, seguido pelo transporte endossômico e reciclagem dos receptores internalizados, desempenha papéis essenciais no equilíbrio dos receptores da superfície celular para atender às necessidades celulares. Aqui, exploramos o papel do regulador endocítico EHD (domínio de homologia Eps15 c-terminal) 1 nas respostas imunes em macrófagos e determinamos sua contribuição para a progressão da aterosclerose.

Métodos: Os perfis de expressão de EHD1 em placas de camundongos e humanos foram determinados por sequenciamento de RNA de célula única e coloração por imunofluorescência. O transplante de medula óssea por meio do transplante de células da medula óssea de camundongos Ehd1 ^-/- ou de ninhada do tipo selvagem para camundongos Ldlr ^-/- irradiados foi realizado para determinar o efeito da deleção de EHD1 na progressão de EHD1 EHD1 EHD1 são de EHD1 EHD1 EHD1 EHD1 EHD1 EHD1 EHD1 EHD1 EHD1 são da aterosclerose. Estudos mecanísticos in vitro, incluindo ensaios de sinalização de inflamação e endocitose, foram realizados em macrófagos derivados da medula óssea.

Resultados: A expressão de EHD1 em macrófagos é aumentada à medida que a aterosclerose progride em camundongos e humanos. A análise histológica de seções da raiz aórtica de camundongos transplantados de medula óssea mostrou que a deleção de EHD1 reduz o tamanho da lesão. O sequenciamento de RNA unicelular de células de CD aórtico (agrupamento de diferenciação) 45⁺ demonstrou que a deleção de EHD1 atenua as respostas pró-inflamatórias e as interações célula-célula. Estudos mecanísticos revelaram que o EHD1 acelera a reciclagem endocítica do TNFR2 (receptor do fator de necrose tumoral 2) e ativa o NF-b. (fator nuclear kappa B), levando ao aumento da expressão de citocinas inflamatórias. Além disso, o EHD1 interage com o retrômero e estabiliza a sortilina, uma carga retrógrada de retrômero e um fator de risco para aterosclerose.

Conclusões: EHD1 promove inflamação ao aumentar a sinalização do TNFR2-NF-b. e estabilizar a sortilina, levando à aterosclerose acelerada. Nosso estudo revela novos papéis para o tráfego de membrana mediado por EHD1 na função de macrófagos e abre caminho para estratégias terapêuticas inovadoras que visam lidar com o tráfego desregulado de membranas na aterosclerose.

Palavras-chave: aterosclerose; endocitose; inflamação; macrófagos; sortilina.

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O macrófago EHD1 promove inflamação e estabiliza a sortilina para acelerar a aterosclerose

O macrófago EHD1 promove inflamação e estabiliza a sortilina para acelerar a aterosclerose

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