A ativação anormal do microambiente inflamatório é frequentemente acompanhada por alterações metabólicas que afetam o desenvolvimento de várias doenças. No entanto, a relação entre a reprogramação metabólica e a degeneração do disco intervertebral (IVDD) permanece obscura. Este estudo tem como objetivo revelar as alterações metabólicas no núcleo pulposo (NPCs) durante o IVDD e investigar o mecanismo do lactato derivado da glicólise nos NPCs. O sequenciamento de RNA de célula única revela que, durante o IVDD, os NPCs são caracterizados por glicólise excessivamente elevada, e o lactato resultante causa a disfunção dos NPCs por meio da ativação da ferroptose. Mecanicamente, o lactato resulta na transcrição da acil-CoA sintetase Long Chain Family Member 4 (ACSL4) por meio da promoção da lactilação do Histon H3K18. Curiosamente, o lactato também pode aumentar a lactação do ACSL4 no K412 local. Além disso, a expressão de Sirtuin-3 (SIRT3) é induzida pelo lactato e causa ainda mais a elevação da lactação de ACSL4. Finalmente, experimentos com animais demonstram que a inibição da glicólise por meio do silenciamento de genes com o vírus 9 (AAV9) -si-LDHA associado a adenovírus ou o tratamento químico com 2-desoxi-D-glicose pode suprimir a produção e a lactação de lactato, melhorando assim a ferroptose e a disfunção do NPC. Os resultados deste estudo indicam que o lactato desempenha um papel crucial no IVDD para ativar a ferroptose e que intervenções voltadas à produção de lactato podem oferecer uma opção terapêutica potencial para pacientes com IVDD.

Palavras-chave: ACSL4; H3K18la; SIRT3; degeneração do disco intervertebral; lactação; reprogramação metabólica; terapia.