KRAS^G12D é o condutor oncogênico predominante no adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). Embora a maioria dos inibidores experimentais do KRAS-G12D sejam pequenas moléculas orais limitadas por toxicidades gastrointestinais e exposição subótima a tumores, o HRS-4642 é um novo inibidor KRAS-G12D não covalente de alta afinidade. Formulado como uma nanopartícula lipossomal para administração intravenosa, é projetado para aumentar o acúmulo tumoral e prolongar a duração da inibição do alvo. Este estudo de fase 1b/2 avaliou o HRS-4642 em combinação com nab-paclitaxel e gemcitabina (AG) em pacientes com PDAC avançado mutante de Kras^G12d-mutante. Em 5 de dezembro de 2025, 68 pacientes foram examinados e 31 (1 paciente previamente tratado e 30 pacientes sem tratamento prévio) foram inscritos e tratados. Na porção de fase 1b, não foram observadas toxicidades limitantes da dose, e a dose inicial (500 mg no dia 1 e 1.200 mg no dia 8, a cada 3 semanas) foi selecionada como a dose recomendada de fase 2. Na porção de fase 2, com um acompanhamento médio de 12,3 meses (intervalo de confiança (IC) de 95% = 12,2-13,0), o desfecho primário foi atingido - a taxa de resposta objetiva confirmada em 30 pacientes sem tratamento prévio foi de 63,3% (IC 95% = 43,9-80,1). Eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) de grau ≥ 3 ocorreram em 90,3% dos pacientes, principalmente toxicidades hematológicas consistentes com a quimioterapia AG. Nenhum traEs levou à descontinuação do tratamento ou à morte. Em conclusão, o HRS-4642 combinado com AG demonstra atividade antitumoral promissora e um perfil de segurança gerenciável no PDAC avançado de Kras^G12d-mutant, apoiando investigações adicionais. Registre-se em ClinicalTrials.gov: NCT06520488.

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Inibidor KRAS-G12D HRS-4642 mais quimioterapia no câncer pancreático mutante KrasG12D avançado: um estudo de fase 1b/2

Inibidor KRAS-G12D HRS-4642 mais quimioterapia no câncer pancreático mutante KrasG12D avançado: um estudo de fase 1b/2

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