A compreensão insuficiente dos mecanismos de renovação da α-sinucleína impediu o sucesso da tradução clínica para a doença de Parkinson (DP). Aqui, identificamos a 25-hidroxilase do colesterol (CH25H) como um regulador fundamental da degradação da α-sinucleína. Por meio do sequenciamento de RNA em massa do tecido da substância negra do modelo de DP em camundongo 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), juntamente com a reanálise de conjuntos de dados publicados de astrócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas de pacientes com DP, observamos uma elevada expressão de CH25H em astrócitos associados à DP. Esta descoberta foi validada por hibridização combinada de fluorescência in situ para CH25h e coloração por imunofluorescência para GFAP em seções de substância negra de camundongos. O nocaute ou eliminação condicional do CH25h astrocítico aliviou os déficits motores semelhantes ao PD e reduziu a perda neuronal dopaminérgica em modelos de camundongos com MPTP e fibrila pré-formada com α-sinucleína (PFF). Usando proteômica sem marcação 4D e abordagens de encaixe molecular, descobrimos um domínio de ligação compartilhado em p62, onde tanto o CH25H quanto a α-sinucleína interagem. Ensaios de ligação de proximidade em astrócitos cultivados mostraram que a superexpressão de CH25H promoveu a formação do complexo P62/CH25H, enquanto inibiu a interação p62/α-sinucleína. Por outro lado, a eliminação do CH25H aumentou a formação do complexo p62/α-sinucleína e facilitou a degradação da α-sinucleína. O 25-hidroxicolesterol, o subproduto enzimático do CH25H, não afetou a expressão da α-sinucleína nos astrócitos, sugerindo uma influência independente da atividade do CH25H na depuração da α-sinucleína. Além disso, o tratamento com um polipeptídeo p62 (60 a 90 aminoácidos) facilitou efetivamente a depuração da α-sinucleína ao sequestrar CH25H livre em astrócitos e camundongos cultivados no modelo PFF. Coletivamente, nosso estudo fornece informações sobre os mecanismos subjacentes à renovação da α-sinucleína e sugere caminhos promissores para intervenções modificadoras da doença nas sinucleinopatias.

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Direcionamento de CH25H para aumentar a degradação autofágica dependente de p62 da α-sinucleína em modelos de células e camundongos da doença de Parkinson

Direcionamento de CH25H para aumentar a degradação autofágica dependente de p62 da α-sinucleína em modelos de células e camundongos da doença de Parkinson

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