Introdução: O câncer de pâncreas (PC) é caracterizado por alta resistência química e mau prognóstico. CUL2, uma proteína-esqueleto das ligases da ubiquitina E3, tem sido implicada na progressão tumoral, mas seu papel no PC ainda não está claro.

Métodos: A expressão de CUL2 foi analisada em tecidos de PC e linhas celulares usando conjuntos de dados TCGA e GEO, qRT-PCR, Western blot e análise imunohistoquímica. As funções biológicas do CUL2 foram investigadas por meio de estudos de ganho e perda de função in vitro. O impacto da superexpressão de CUL2 na sensibilidade à gencitabina foi avaliado em modelos de xenoenxerto. Os mecanismos moleculares foram explorados usando o inibidor de proteassoma MG132, co-imunoprecipitação, fracionamento subcelular e avaliação da ferroptose.

Resultados: CUL2 foi significativamente regulado positivamente em tecidos PC e correlacionado com um prognóstico ruim. CUL2 promoveu proliferação, migração e EMT de células PC. Mecanicamente, o CUL2 competiu com o NRF2 pela ligação do KEAP1, evitando assim a degradação do NRF2 mediada pelo KEAP1 e promovendo a translocação nuclear do NRF2. CUL2 promoveu estresse oxidativo enquanto ativava a resposta antioxidante dependente de Nrf2. O eixo CUL2-NRF2 suprime a ferroptose e confere resistência à gencitabina em células de PC. Em modelos de xenoenxerto, a superexpressão de CUL2 aumentou o crescimento tumoral e atenuou a sensibilidade à gencitabina por meio da inibição da ferroptose mediada por Nrf2.

Conclusões: Nossas descobertas revelam um novo mecanismo pelo qual CUL2 promove a progressão do PC e a resistência à ferroptose por meio da regulação do eixo KEAP1-NRF2. A superexpressão de CUL2 aumenta a capacidade antioxidante celular e mantém a integridade mitocondrial, conferindo ampla resistência às condições indutoras de ferroptose. Este estudo sugere que direcionar o eixo CUL2-NRF2 para aumentar a sensibilidade à ferroptose pode representar uma estratégia terapêutica promissora para o tratamento da PC.

Palavras-chave: CUL2; Ferroptose; resistência à gemcitabina; NRF2; Câncer de pâncreas.

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CUL2 confere resistência à ferroptose no câncer de pâncreas ao interromper a degradação de NRF2 mediada por KEAP1

CUL2 confere resistência à ferroptose no câncer de pâncreas ao interromper a degradação de NRF2 mediada por KEAP1

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