Objetivos: A aterosclerose é atualmente avaliada por imagem, mas faltam biomarcadores circulantes escaláveis para detectar sua presença e quantificar a carga geral. Procuramos definir as assinaturas proteômicas plasmáticas que refletem a carga sistêmica da aterosclerose.

Métodos e resultados: No UK Biobank, treinamos modelos de aprendizado de máquina em proteômica de plasma em uma amostra de caso-controle aninhada com pontuação de propensão correspondente (1.666 casos; 1.666 controles; Olink Explore 3072, 2.920 proteínas) para derivar quatro assinaturas de aterobarga: uma baseada em todo o proteoma (todas as 2.920 proteínas) e três subconjuntos biologicamente informados - geneticamente ancorados (n = 402), relacionados à aterogênese (n = 680) e enriquecidos com artérias (n = 248). Em seguida, calculamos assinaturas em nível individual em 41.200 participantes livres de doenças e validamos seu desempenho por meio de 1) correlação com a carga de placa carotídea via ultrassom (n = 1.712); 2) previsão prospectiva de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) durante 13,7 anos de acompanhamento usando modelos multivariáveis de Cox e previsão incremental sobre a versão Avaliação Sistemática de Risco Coronário 2 (SCORE2) (índice ΔC; reclassificação líquida melhoria da classificação [NRI]); bem como na Pesquisa Cooperativa de Saúde externa na Região de Augsburg (KORA) S4 (n = 1.361) e Age1 (n = 796) coortes; e 3) análise de trajetórias longitudinais em 1.210 participantes com três medidas proteômicas seriais. Todas as quatro assinaturas de aterobarga discriminaram de forma robusta a doença aterosclerótica prevalente (ROC-AUC até 0,91, IC 95%: 0,89-0,93), com seus níveis aumentando significativamente com o número de leitos vasculares clinicamente afetados. Encontramos correlações significativas com a carga de placa medida pela ultrassonografia carotídea. Na análise prospectiva, cada assinatura exibiu fortes associações com MACE incidente (aumento de HR por SD na assinatura total do proteoma: 1,75, IC 95%: 1,68-1,83; HR para Q4 versus Q 1:3,18, IC 95%: 2,8-3,61), proporcionando melhorias significativas na discriminação de risco (índice ΔC: +0,044; p < 0,0001) e reclassificação (NRI: 0,12 (IC 95%: 0,044; p < 0,0001) e reclassificação (NRI: 0,12 (IC 95%: 0,044; p < 0,0001) 9-0,15) em um limite de risco de 10%) além do SCORE2. Esses resultados foram replicados nas coortes KORA S4 e KORA-AGE1, onde as assinaturas foram associadas ao risco de futuro infarto do miocárdio e derrame. Além disso, análises longitudinais demonstraram aumentos anuais mais acentuados na assinatura proteômica entre indivíduos com maior carga de fatores de risco vascular e indivíduos que experimentaram MACE durante o acompanhamento.

Conclusões: As assinaturas proteômicas plasmáticas capturam efetivamente a carga aterosclerótica e melhoram a previsão do risco cardiovascular em indivíduos assintomáticos. Eles podem complementar a estratificação de risco existente, servindo como uma ferramenta de triagem sanguínea escalável e acessível para identificar indivíduos com maior probabilidade de ter aterosclerose subclínica e podem se beneficiar de imagens confirmatórias e estratégias de prevenção precoce.

Palavras-chave: aterosclerose ; doença cardiovascular; aprendizado de máquina; proteômica; predição de risco.

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Assinaturas proteômicas como biomarcadores da carga de aterosclerose

Assinaturas proteômicas como biomarcadores da carga de aterosclerose

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