Introdução: A sarcoidose cardíaca (SC) é uma doença enigmática caracterizada por granulomas estéreis irregulares e inexplicáveis misturados com miocárdio preservado e regiões fibróticas sem granuloma. A CS causa arritmias, morte cardíaca súbita e insuficiência cardíaca. Os mecanismos que produzem essa notável histopatologia e progressão da doença permanecem inexplicados.

Métodos: Usando análises transcriptômicas espaciais e unicelulares abrangentes, caracterizamos a composição celular e a expressão gênica em regiões preservadas, granulomatosas e fibróticas de corações CS humanos. A partir de células B cardíacas expandidas clonalmente identificadas inesperadamente com sequências de imunoglobulina reorganizadas, reconstruímos anticorpos e examinamos bibliotecas que compreendem o peptídomo humano ou peptídeos microbianos e alérgenos para definir epítopos reativos em corações CS.

Resultados: A composição celular e a expressão gênica diferiram substancialmente em tecidos CS com histopatologia preservada, granulomatosa ou fibrótica. Os cardiomiócitos regularam positivamente os transcritos arritmogênicos e inflamatórios associados à piroptose. Cardiomiócitos e fibroblastos ativaram citocinas quimioatraentes que sustentaram a infiltração mieloide e linfóide. Os granulomas continham macrófagos abundantes expressando moduladores da fusão célula-célula, junto com células T distorcidas por Th17 que regulavam positivamente o fator de ativação das células B, promovendo assim a produção de anticorpos. As regiões fibróticas, sem granulomas ativos, exibiram estruturas linfóides terciárias, com expansão clonal de células B e plasmáticas maduras. Anticorpos reconstruídos derivados de clones de células B expandidas eram inertes aos peptídeos microbianos e alérgenos, mas reagiam à PPL (periplaquina), uma proteína desmossomal e outros peptídeos expressos nas células cardíacas.

Conclusões: Os sinais inflamatórios progressivos na SC são mediados por genes quimioatraentes em cardiomiócitos e fibroblastos no miocárdio preservado, moduladores de fusão célula-célula em macrófagos ativados em regiões granulomatosas e estruturas linfóides termicamente ciárias em regiões fibróticas que produzem anticorpos autoimunes específicos do paciente. A identificação do PPL como um autoantígeno CS pode explicar manifestações clínicas compartilhadas na SC e nas cardiomiopatias desmossomais arrítmicas. Os autoantígenos CS podem estar por trás de achados histopatológicos enigmáticos, perpetuar a doença e contribuir para resultados adversos. A descoberta de um eixo humoral autoimune intracardíaco em SC oferece oportunidades terapêuticas específicas para limitar a formação de granulomas e a ativação de células B, o que pode reduzir a arritmogenicidade e a disfunção progressiva. Estratégias analíticas paralelas têm potencial para definir autoantígenos em outros distúrbios imunológicos cardíacos enigmáticos.

Palavras-chave: autoanticorpos ; cardiomiopatias; inflamação; sarcoidose; análise de sequência, RNA; transcriptômica espacial.

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Análises moleculares integrativas de sinais inflamatórios e autoimunes na sarcoidose cardíaca

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