O vírus da encefalite transmitida por carrapatos (TBEV) causa doenças neurológicas graves. No entanto, se o hospedeiro restringe sua replicação e se os mecanismos subjacentes permanecem incompletamente delineados. Aqui, identificamos a ubiquitina ligase E3 RNF138 como um fator de restrição intrínseco direcionado à RNA polimerase viral dependente de RNA (RdRp) NS5. Mecanicamente, o RNF138 interage diretamente com o domínio RdRp do NS5 por meio de seu motivo de interação com a ubiquitina, catalisa a poliubiquitinação ligada ao K48 e induz a degradação do TBEV NS5. O perfil do remanescente de ubiquitina e as análises mutacionais identificam K372, K462 e K470 dentro do NS5 como os locais de ubiquitinação, e a mutação desses resíduos leva ao NS5 resistente à degradação induzida por RNF138. Funcionalmente, o RNF138 suprime a replicação do TBEV, bem como do vírus Zika, um flavivírus representativo transmitido por mosquitos, por meio do reconhecimento e degradação das proteínas NS5. O RNF138 ectópico reduz os níveis de RNA viral no cérebro e nos tecidos periféricos de camundongos infectados com TBEV, atenua as respostas neuroinflamatórias e melhora a sobrevivência. Notavelmente, a atividade antiviral é conservada entre vários ortólogos RNF138 de mamíferos, mas ausente nos homólogos de artrópodes, destacando uma adaptação antiviral específica do hospedeiro. Juntas, essas descobertas revelam a ubiquitinação e degradação do NS5 mediado pelo RNF138 como um mecanismo de defesa intrínseca contra o TBEV e fornecem uma estrutura para explorar a desestabilização direcionada às réplicas flavivirais conservadas.

Palavras-chave: NS5; RNF138; TBEV; degradação proteassomal; ubiquitinação.

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A ubiquitinação e degradação do NS5 mediadas por RNF138 restringem a infecção pelo vírus da encefalite transmitida por carrapatos

A ubiquitinação e degradação do NS5 mediadas por RNF138 restringem a infecção pelo vírus da encefalite transmitida por carrapatos

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