Introdução: TRAILBLAZER-ALZ 6 (NCT05738486) é um estudo multicêntrico, duplo-cego e contínuo de fase 3b na doença de Alzheimer sintomática precoce.

Métodos: Os participantes (n = 843) foram randomizados 1:1:1:1 (padrão, mais três braços, dosadores alternativos de donanemab). O resultado primário foi a redução do risco relativo (RRR) de anormalidades de imagem relacionadas à amiloide com edema/efusões (ARIA-E) em 24 semanas, avaliadas com regressão logística bayesiana. Os níveis de placa amiloide por tomografia por emissão de pósitrons e pela farmacocinética sérica do donanemab foram medidos.

Resultados: as frequências de ARIA-E para titulação padrão, modificada, salto de dose e C_Max foram de 23,7%, 13,7%, 18,6% e 18,3%, respectivamente, às 24 semanas e similares às 52 semanas: 24,2%, 15,6%, 18,6% e 18,8%, respectivamente. A titulação modificada atendeu ao resultado primário de 24 semanas com 94% de probabilidade de atingir ≥ 20% de RRR em relação ao braço padrão. A titulação modificada também teve uma severidade significativamente menor de ARIA-E, mas exposição cumulativa e redução média de amiloide semelhantes em comparação com o braço padrão.

Discussão: O aumento gradual da dose reduziu significativamente o risco de ARIA-E, ao mesmo tempo que demonstrou farmacocinética/farmacodinâmica comparável em comparação com a dosagem padrão.

Destaques: No TRAILBLAZER-ALZ 6, a frequência de anormalidades de imagem, edema/efusões (ARIA-E) relacionadas à amiloide foi de 13,7% no braço de titulação modificado em comparação com 23,7% no braço padrão na semana 24. O braço de titulação modificado atingiu o objetivo primário de redução do risco relativo ao ARIA-E em 24 semanas versus o braço padrão. A titulação modificada versus o braço padrão na semana 24 tinha um perfil de segurança não relacionado ao ARIA-E, redução de amiloide, redução plasmática de tau217 fosforilado, exposição cumulativa e farmacocinética. Os dados na semana 52 foram consistentes com os resultados da semana 24.

Palavras-chave: Doença de Alzheimer; amiloide; anormalidades de imagem relacionadas à amiloide; donanemab; tau217 fosforilado; titulação.