Antecedentes: A neuroinflamação imune inata na medula espinhal é um mecanismo chave subjacente à dor neuropática (PN). Evidências crescentes indicam que a disfunção mitocondrial e o estresse metabólico influenciam criticamente as respostas inflamatórias. No entanto, a ligação mecanicista entre o comprometimento mitocondrial e a neuroinflamação persistente na PN permanece incompletamente compreendida.

Métodos: Um modelo de lesão do nervo periférico foi usado para induzir PN em camundongos. A integridade mitocondrial, a liberação de DNA mitocondrial (mtDNA) e a ativação da via cGAS-STING-IRF3 foram examinadas na medula espinhal usando imunofluorescência, análises moleculares e sequenciamento de RNA unicelular. O silenciamento genético da CMPK2 foi obtido pela entrega de vírus adeno-associados, e a inibição farmacológica foi realizada usando ácido nordihidroguaiarético (NDGA). Os comportamentos relacionados à dor foram avaliados in vivo. Experimentos complementares in vitro foram conduzidos em células BV2 e micróglia primária para avaliar a função mitocondrial e a ativação imune inata impulsionada pelo mtDNA.

Resultados: Lesão nervosa periférica induziu dano mitocondrial na medula espinhal, acompanhado pela liberação de mtDNA citosólico e ativação da sinalização cGAS-STING-IRF3. Observe que o IRF3 se associa ao promotor CMPK2 e regula a transcrição da CMPK2, consistente com um potencial mecanismo de feedback que pode exacerbar o estresse mitocondrial, aumentar a liberação de mtDNA e sustentar a ativação imune inata. As análises de sequenciamento de RNA unicelular e imunofluorescência revelaram que a CMPK2 foi expressa em vários tipos de células da medula espinhal, com a micróglia representando uma grande população contribuindo para a regulação positiva da CMPK2 no córno dorsal espinhal após lesão nervosa. O silenciamento genético ou a inibição farmacológica de CMPK2 foram associados à redução da sinalização cGAS-STING, melhora da homeostase mitocondrial, diminuição da ativação microglial e atenuação de comportamentos semelhantes ao NP in vivo. Consistentemente, a eliminação da CMPK2 na microglia atenuou a ativação imune inata induzida pelo mtDNA e melhorou a função mitocondrial in vitro.

Conclusões: Essas descobertas apóiam um modelo no qual um mecanismo de feedback imunometabólico associado ao mtDNA-CGAS-STING-IRF3-CMPK2 opera no microambiente da medula espinhal, com notável envolvimento microglial, ligando a disfunção neurocondrial mitoinflamação condrial sustentada e à NP. O direcionamento do imunometabolismo mitocondrial pode representar uma estratégia terapêutica potencial para condições inflamatórias crônicas caracterizadas pela ativação imune inata persistente.

Palavras-chave: CMPK2; Imunometabolismo; Microglia; Disfunção mitocondrial; Neuroinflamação; Dor neuropática; cGAS-Sting; mtDNA.

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A liberação de DNA mitocondrial contribui para a dor neuropática por meio de um mecanismo de feedback imunometabólico associado a cGAS-STING-IRF3-CMPK2

A liberação de DNA mitocondrial contribui para a dor neuropática por meio de um mecanismo de feedback imunometabólico associado a cGAS-STING-IRF3-CMPK2

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