Antecedentes e objetivos: A doença da valva aórtica calcificada (CAVD) culmina em estenose aórtica grave, atualmente sem tratamento farmacológico. A sobrecarga de ferro induzida por hemorragia intra-foliar promove ferroptose valvular. Este estudo identifica uma via de ferroptose medicável e valida sua relevância translacional em coortes populacionais em grande escala.

Métodos: Transcriptômica em massa e unicelular, histologia integral, imunohistoquímica e modelos de células intersticiais valvulares humanas primárias (VIC) de 212 válvulas aórticas de pacientes cirúrgicos foram integrados para obter informações mecanísticas. In vivo, a ferroptose valvular e a espessura foram avaliadas em um modelo de camundongos com ferroptose induzida por doxorrubicina, e um modelo de lesão por arame com inibição da ferroptose foi utilizado para avaliar a remodelação e a obstrução hemodinâmica. Um total de 4874 participantes do Swedish CardioPulmonary BioImage Study (SCAPIS) foram submetidos à tomografia computadorizada cardíaca para determinação da calcificação da valva aórtica e 273.550 indivíduos do UK Biobank foram acompanhados quanto à incidência de estenose aórtica.

Resultados: A hemorragia intrafoliar foi prevalente nas valvas aórticas calcificadas e se correlacionou positivamente com o biomarcador de calcificação e ferroptose circulante. A transcriptômica em massa e o sequenciamento de RNA unicelular identificaram a peroxidação lipídica como a via dominante da ferroptose valvular centrada na araquidonato 5-lipoxigenase (ALOX5). A indução de ferroptose em VIC desencadeou peroxidação lipídica e calcificação, ao mesmo tempo em que reduziu a viabilidade, que foram revertidas ao direcionar o eixo ALOX5-ACSL4. In vivo, a ferroptose valvular induzida por doxorrubicina exacerbou o espessamento valvular em camundongos APOE-/- por meio da regulação positiva de ALOX5-ACSL4. A inibição do ALOX5 reduziu a espessura da válvula e melhorou hemodinamicamente a função da válvula no modelo de lesão por fio. Os níveis de ácido araquidônico previram de forma independente a calcificação da valva aórtica e a estenose aórtica incidente no SCAPIS e no UK Biobank, respectivamente, e se correlacionaram positivamente com o marcador ferroptótico circulante.

Conclusões: Essas descobertas estabelecem o eixo ALOX5-ACSL4 como um mediador crítico da ferroptose em CAVD e um promissor alvo de reaproveitamento para intervenção clínica.

Palavras-chave: Estenose da valva aórtica; Calcificação; Ferroptose; Hemorragia intrafolheto; peroxidação lipídica.

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A ferroptose promove a estenose aórtica por meio da 5-lipoxigenase

A ferroptose promove a estenose aórtica por meio da 5-lipoxigenase

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