A dissulfidptose é uma forma de morte celular regulada desencadeada pelo estresse por dissulfeto resultante da falta de glicose. A capacidade de evitar a dissulfidoptose é crucial para que as células tumorais resistam a ambientes com limitação de glicose. Aqui, demonstramos que OGDH, uma enzima limitadora da taxa no ciclo do ácido cítrico, é fundamental para conferir resistência à dissulfidoptose. A alta expressão de HSPA9 no melanoma protege o OGDH da inativação oxidativa induzida pela privação de glicose, garantindo assim a succinil-CoA gerada por OGDH para a succinilação de METTL3. METTL3 succinilado reconhece a modificação de M⁶a no mRNA de NRF2 para licenciar a tradução de NRF2, a expressão de TrxR1 e subsequente evasão de dissulfidoptose. A supressão combinada de HSPA9 e captação de glicose inibe o crescimento do melanoma em modelos de camundongos. Em pacientes com melanoma, as expressões de HSPA9 e OGDH se correlacionam negativamente com a assinatura da dissulfidptose e estão associadas a um prognóstico clínico desfavorável. Portanto, nossos resultados não apenas destacam a dependência das células de melanoma no eixo HSPA9-OGDH-METTL3-NRF2 para a evasão da dissulfidoptose, mas também propõem uma estratégia de intervenção combinada para a terapia do melanoma.

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A enzima mitocondrial OGDH se defende contra a dissulfidoptose licenciando a tradução de NRF2 regulada por METTL3

A enzima mitocondrial OGDH se defende contra a dissulfidoptose licenciando a tradução de NRF2 regulada por METTL3

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