As mitocôndrias regulam as funções das células T e a resposta à imunoterapia. Mostramos que a ativação da piruvato quinase M2 (PKM2) aumenta as funções efetoras dependentes da mitocôndria nas células T CD8 e do receptor de antígeno químico (CAR). Estudos multiômicos e 13C-glicose mostraram que o agonismo de PKM2 altera o metabolismo de um carbono, diminuindo os níveis de metionina, resultando em DNA nuclear e mitocondrial hipometilado e aumentando a biogênese e as funções mitocondriais. A ativação de PKM2 aumentou as respostas de recordação e as funções antitumorais das células T CD8, melhorando a terapia celular adotiva. Em modelos pré-clínicos, o agonista PKM2 induziu respostas antitumorais dependentes de células T CD8 que se sinergizaram com a terapia antiprogramada de morte 1 (PD1). Imunologicamente, os agonistas de PKM2 aumentaram a ativação das células T efetoras enquanto reduziram as células T reguladoras (Treg) FoxP3+ T reguladoras (Treg) nos tumores. A combinação anti-PD1 aumentou a frequência de células T CD8 ativadas específicas do tumor. Juntos, o agonismo de PKM2 aumentou as funções mitocondriais que suportam a citotoxicidade celular. Portanto, o direcionamento farmacológico da PKM2 pode ser uma estratégia clinicamente viável para o aprimoramento da terapia celular adotiva, das respostas imunes antitumorais in situ e da terapia de bloqueio do ponto de controle imunológico. RESUMO EM VÍDEO.
Palavras-chave: células T CD8 ; bloqueio PD1; PKM2; terapia celular adotiva; imunoterapia; melanoma; metabolismo; mitocôndrias.
