A integridade da barreira hematoencefálica (BBB) diminui naturalmente com a idade. As células endoteliais cerebrais (ECs) e os pericitos (PCs) formam o BBB, e o envelhecimento prejudica as junções estreitas, provavelmente por meio da sinalização alterada de PC para EC. No entanto, os mecanismos moleculares subjacentes a essa deficiência permanecem obscuros. Usando o sequenciamento de RNA de célula única, traçamos o perfil de 68.316 ECs cerebrais expressando 15.564 genes de camundongos jovens e idosos. O agrupamento e a anotação não supervisionados revelaram cinco subtipos distintos de EC - EC1 capilar, EC2 capilar, EC arterial, EC1 venosa e EC2 venosa definidos pelos genes marcadores MFSD2a, Plvap, Bmx, Nr2f2 e Vcam1, respectivamente. O envelhecimento alterou a distribuição do subtipo EC, com redução do EC1 capilar (45% versus 57%) e aumento dos CEs arteriais (33% versus 16%) e venosos (12% versus 2%) em comparação com camundongos jovens. A análise de Mio mostrou ainda que os bairros de EC1 capilar e EC2 venoso eram menos abundantes em cérebros idosos. O metabolismo da biotina foi diminuído em camundongos velhos versus jovens, particularmente em EC1 capilar, EC2 capilar e EC arterial. Embora a regulação negativa generalizada de genes tenha sido observada em subconjuntos de EC, as tendências gerais de expressão foram amplamente consistentes entre os clusters. Os genes chave - Ramp2, HbB-bs, Ly6c1, Calm1 - foram menos abundantes, enquanto o Rasgrf2 foi enriquecido exclusivamente em camundongos idosos. A imunohistoquímica confirmou a redução de LY6C e RAMP2 e a elevação de RASGRF2 em cérebros idosos de camundongos e humanos. As análises de interação célula-célula revelaram a remodelação associada à idade da sinalização ligante-receptor. As análises de enriquecimento implicaram vias envolvidas na integridade neurovascular, inflamação, processamento de amiloide e remodelação vascular. Coletivamente, essas descobertas mostram que o envelhecimento reprograma a composição do subtipo EC, a expressão gênica e o metabolismo, contribuindo assim para a interrupção do BBB e a disfunção neurovascular.

Palavras-chave: Envelhecimento; doença de Alzheimer; subtipos de células endoteliais; Ramp2; Rasgrf2; scRNA-seq.

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A análise transcriptômica de uma única célula revela a remodelação relacionada à idade das células endoteliais cerebrais

A análise transcriptômica de uma única célula revela a remodelação relacionada à idade das células endoteliais cerebrais

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